"Recenzowane artykuły naukowe opublikowane przez Narodową Bibliotekę Medycyny Stanów Zjednoczonych Weryfikują „Szczepionki samorozpowszechniające się”"

 

Taylor i Francis

Szczepionki Expert Rev. 2016 Jan 2; 15 (1): 31–39.

Opublikowane online 2 listopada 2015 r. Doi:  10.1586 / 14760584.2016.1106942

PMCID: PMC4732410

PMID: 26524478

Szczepionki rozpowszechniające się samodzielnie przeciwko pojawiającym się chorobom zakaźnym

Aisling A. Murphy , Alec J. Redwood , b i Michael A. Jarvis *

Informacje o autorze Informacje o prawach autorskich i licencji Zastrzeżenie

Ten artykuł był cytowany w innych artykułach w PMC.

Iść do:

Abstrakcyjny

Współczesna działalność człowieka, napędzana rozwojem gospodarczym, głęboko zmienia nasze relacje z mikroorganizmami. Uważa się, że ta zmieniona interakcja z drobnoustrojami jest główną siłą napędową zwiększonego wskaźnika pojawiających się chorób zakaźnych u zwierząt. Fala niedawnych wybuchów epidemii chorób zakaźnych, w tym choroby wywołanej wirusem Ebola i bliskowschodniego zespołu oddechowego, podkreśla potrzebę opracowania nowych innowacyjnych narzędzi do radzenia sobie z tymi pojawiającymi się chorobami. Rozpowszechnianie szczepionek jest jednym z takich nowatorskich podejść do potencjalnego przerwania przenoszenia tych patogenów ze zwierząt na ludzi (odzwierzęce).

Słowa kluczowe: Rozpowszechnianie, Ebola, pojawiająca się choroba zakaźna, choroba odzwierzęca, wirus cytomegalii, dzika przyroda, epidemia, przenoszenie, szczepionka, CMV

Współczesna działalność człowieka głęboko i nieodwracalnie zmienia nasz naturalny świat. [ 1 ] Oprócz bardziej nagłośnionego globalnego ocieplenia i masowego wymierania, działalność człowieka zmienia nasze stosunki z mikroorganizmami do daleko idących skutków [ 2 , 3 ]. Zmienioną zależność można dostrzec w zaskakującym wzroście wskaźnika pojawiających się chorób zakaźnych (EID). [ 4 ] Zwiększone globalne podróże, ekspansja rolnictwa na siedliska dzikich zwierząt, wylesianie i urbanizacja prowadzą ludzi do większego i bardziej intymnego kontaktu z populacjami zwierząt, stwarzanie większych możliwości narażenia ludzi na nowe drobnoustroje [ 3 - 6] Chociaż może nigdy nie być poznany konkretny gatunek zwierząt, którego to dotyczy, [ 7 ] epidemia wirusa Ebola 2014/2015 w Afryce Zachodniej pokazuje, że społeczność globalna pozostaje źle przygotowana na EID. [ 8 , 9 ] Ten brak gotowości jest wieloczynnikowy, ale sugerujemy, że obejmuje ona obecny niekorzystny dla ryzyka charakter finansowania naukowego z dala od innowacyjnej i nowatorskiej nauki „wysokiego ryzyka, przynoszącej wysokie zyski” (tj. nauki o wysokim ryzyku niepowodzenia, ale potencjalnie przekształcającej) [ 10 ], ponieważ a także niewystarczająca alokacja zasobów dla biedniejszych krajów, które stanowią najbardziej prawdopodobne lokalizacje przyszłych EID o znaczeniu globalnym. [ 4] Zgodnie ze słowami Alberta Einsteina cytowanymi w ostatnim raporcie Advancing Research In Science and Engineering, który podkreślił niepokojącą zmianę w kierunku nauki „niskiego ryzyka” [ 10 ]:

Jeśli na początku pomysł nie jest absurdalny, to nie ma na to nadziei.

Przemieszczanie się drobnoustrojów ze zwierząt do ludzi (przenoszenie zoonotyczne) zawsze było odpowiedzialne za większość EID, w tym kiedyś EID, które tworzą dzisiejsze choroby macierzowe, takie jak malaria falciparum [ 11 ], odra i gruźlica. [ 12 ] W przypadku współczesnych EID, szacuje się, że ponad 70% patogenów odzwierzęcych pochodzi z dzikich zwierząt, wchodząc albo bezpośrednio ze zbiorników dzikich zwierząt, albo pośrednio przez pośredniego żywiciela zwierzęcia domowego. [ 4 , 13] HIV, ptasia grypa, wirusy Hendra i Nipah, SARS i MERS oraz filowirusy Ebola i Marburg to przykłady zoonoz wyłaniających się obecnie z dzikich zwierząt. Wszystkie te EID stanowią poważne i rosnące zagrożenie dla zdrowia, bezpieczeństwa biologicznego i gospodarek na całym świecie. To otrzeźwiająca obserwacja, że większość współczesnych EID była całkowicie nieznana przed ich wejściem do populacji ludzkiej. Oczekuje się, że ten wzorzec pojawiania się nowych patogenów o globalnym znaczeniu dla ludzi pochodzących z dzikiej przyrody będzie się utrzymywał.

Zadanie identyfikacji i zapobiegania chorobom odzwierzęcym jest trudne, zwłaszcza biorąc pod uwagę, że nowy patogen może być całkowicie nieznany. Dostępność ograniczonych zasobów i przyznania tych środków ponad krótkoterminowych okresów finansowania dalszych związków problemu. [ 8 , 9 ] Ostatnio, badanie góry od Daszak i współpracowników badających warunki związane z pojawieniem> 300 eID w ciągu ostatnich 60 lat podświetlony nieskuteczność, z jaką przydzielane są środki na kontrolę EID. [ 4] Uwzględniając błąd w raportowaniu, badanie to wykazało, że pojawienie się patogenów z dzikiej przyrody, które stanowi największe zagrożenie dla zdrowia na świecie, nie jest jednolite, ale jest zlokalizowane w różnych „hotspotach” geograficznych w Afryce, Azji i Ameryce Południowej. Wykazano również, że te EID „wysokiego ryzyka” są ukierunkowane na kilka gatunków dzikich zwierząt „o wysokiej wartości” (nietoperze, gryzonie i naczelne inne niż ludzie). Uświadomienie sobie, że globalne zasoby muszą być przydzielane krajom, które mają największe prawdopodobieństwo wystąpienia EID wysokiego ryzyka [ 4] doprowadziło do niedawnego wdrożenia programów nadzoru (np. programu USAID Emerging Pandemic Threats (EPT) (zastąpiony przez EPT-2 w 2014 r.)) ukierunkowanych na gatunki dzikich zwierząt o „wysokiej wartości” w obszarach „hotspot” podatnych na EID. Jednak niedawna epidemia wirusa Ebola 2014/2015 podkreśla potrzebę dalszych inwestycji w takie programy nadzoru i kontroli EID.

Nadzór jest tylko jednym z elementów udanego programu kontroli. Po zidentyfikowaniu wyłaniającego się patogenu należy następnie opanować. W przypadku patogenów dzikich zwierząt pojawiających się przez pośrednie gatunki zwierząt domowych, takich jak wirus Nipah u świń lub ptasia grypa u drobiu, skuteczne powstrzymanie osiągnięto albo przez masowe szczepienia przy użyciu konwencjonalnych szczepionek, albo przez ubój na dużą skalę. [ 5 , 14 ] Chociaż kosztowne , wykazana zdolność do skutecznego przechowywania tych EID u źródła sugeruje przydatność tych procedur do kontroli EID u niektórych zwierząt domowych. [ 5] Z kolei ograniczona dostępność i specyficzne cechy siedlisk przyrodniczych stwarzają wyjątkowe problemy w zwalczaniu patogenów w obrębie gatunków dzikich. Na przykład doustne szczepienia na dużą skalę przy użyciu przynęty zawierającej szczepionki były bardzo skuteczne w eliminowaniu wścieklizny w populacjach dzikich lisów w Europie Zachodniej (przegląd, patrz [ 15 ]). Podobnie ubój europejskich borsuków w celu kontrolowania epizootycznego rozprzestrzeniania się Mycobacterium bovis na bydło odniósł pewien sukces w zwalczaniu gruźlicy bydła w Irlandii i regionach Wielkiej Brytanii (przegląd, patrz [ 16 ]). Jednak skuteczność uboju borsuka jest zmienna i nieco sprzecznie z intuicją jest również związana ze zwiększoną, a nie zmniejszoną zapadalnością na gruźlicę bydła w niektórych regionach. [ 16] Uważa się, że ten nieoczekiwany efekt jest spowodowany zwiększonym ruchem ocalałych borsuków w następstwie zakłócenia ich grup społecznych (efekt perturbacji) [ 16 ] - przy czym poziomy zaburzeń różnią się w zależności od krajobrazu i intensywności uboju. Odstrzał lisów w celu zwalczania wścieklizny przed wprowadzeniem masowych szczepień podobnie doprowadził do wzrostu zachorowań na wściekliznę u lisów. [ 15 ]

W afrykańskich, azjatyckich i południowoamerykańskich regionach Afryki, Azji i Ameryki Południowej, w których nie występuje klimat umiarkowany, nie jest obecnie możliwa zdolność powstrzymywania nawet znanych EID, takich jak wirus Ebola, u dzikich zwierząt. Postępowanie w przypadku chorób, które dotyczą zwierząt gospodarskich w tych regionach, takich jak gorączka doliny Rift i gorączka krwotoczna Konga Krymskiego, stwarzają podobne problemy [ 17 , 18 ], ponieważ konwencjonalne szczepionki nie nadają się do stosowania w tych środowiskach. Głównym ograniczeniem konwencjonalnego szczepienia jest wymóg indywidualnego zaszczepienia każdego zwierzęcia (bezpośrednio lub przy użyciu przynęty) w celu wywołania odporności, co jest kosztowne i / lub niepraktyczne dla gatunków docelowych, które są najczęściej zaangażowane w EID wysokiego ryzyka. [ 4] W połączeniu z przewidywaną intensywną konkurencją o przynętę ze szczepionką przez gatunki inne niż docelowe, problemy ze stabilnością temperatury szczepionki [ 19 ] mogą również osłabić skuteczność strategii nęcenia w regionach hotspot - zwłaszcza w przypadku zwierząt dalekiego zasięgu, o niskiej gęstości populacji, takich jak małpy człekokształtne, które natknięcie się na przynętę ze szczepionką może zająć kilka dni.

Iść do:

Samorozpowszechniające się wektory szczepionkowe

Nawet w przypadku programów takich jak EPT, przewidywanie, które patogeny zwierzęce staną się globalnie znaczące w populacji ludzkiej, wciąż wykraczają poza nasze możliwości. Jednak patogeny wyłaniające się ze źródła zwierzęcego są często początkowo słabo przystosowane do nowego ludzkiego żywiciela pod względem trwałego przenoszenia z człowieka na człowieka. [ 20 ] Mechanizmy zaangażowane w adaptację są niejasne i przypuszczalnie będą charakterystyczne dla konkretnego pojawiającego się patogenu, ale zostały zasugerowali nałożenie wymogu wielokrotnego wprowadzania do populacji ludzkiej, zanim udane wydarzenie adaptacyjne spowoduje pełną adaptację człowieka. [ 20] Wymóg ten może stanowić potencjalne „okno możliwości” dla immunologicznego namierzenia patogenu w obrębie gatunku przenoszonego przez zwierzęta, tym samym powstrzymując jego ciągły przepływ zoonotyczny przed uzyskaniem pełnej adaptacji do ludzi. Szczepionki samorozpowszechniające się to strategia szczepień, która w niektórych przypadkach może być lepiej dostosowana niż szczepionki konwencjonalne do immunologicznego powstrzymywania nowych patogenów w ich żywicielach innych niż człowiek w trudnych „gorących punktach” dysponujących niewielkimi środkami. Szczepionki do rozpowszechniania są zaprojektowane tak, aby wykorzystywać zdolność replikacji wektorów wirusowych do rozprzestrzeniania się w populacjach ich żywicieli zwierzęcych bez konieczności bezpośredniego szczepienia każdego zwierzęcia. W tej strategii szczepienie ograniczonej liczby zwierząt „założycieli” jest stosowane do wstępnego wprowadzenia szczepionki do populacji docelowej.Ponieważ szczepionka została zaprojektowana tak, aby eksprymowała docelowe antygeny z interesującego nas patogenu EID, jej rozprzestrzenianie się ze zwierząt zaszczepionych na nieszczepione będzie skutkować skoordynowanym rozprzestrzenianiem się odporności specyficznej dla EID w docelowej populacji zwierząt.

Szczepionki na bazie wirusa myksomatozy przeciwko myksomatozie i wirusowi krwotocznej choroby królików

Najwcześniejsza rozpowszechniająca się szczepionka dla zwierząt została zaprojektowana do zwalczania dwóch wysoce śmiercionośnych EID specyficznych dla królików w europejskiej populacji królików, wirusa śluzaka (MV) i wirusa krwotocznej choroby królików (RHDV). [ 21 ] Szczepionka została oparta na naturalnie atenuowanym szczepie MV (szczep 6918) wyselekcjonowany ze względu na niską wirulencję (brak śmiertelności), wysoką immunogenność i utrzymanie przenoszenia poziomego. [ 22 ] MV6918 jest zasadniczo identyczny z wysoce patogennym szczepem typu dzikiego z wyjątkiem rozerwania czterech genów, z których dwa są znane czynniki wirulencji [ 23] MV6918 był w stanie chronić przed śmiertelną prowokacją MV po szczepieniu przy użyciu bezpośredniego zaszczepienia. Co ważne, MV6918 był przenoszony na> 50% królików trzymanych razem (oceniana przez serokonwersję), a odporność nadana przez przeniesienie była ochronna. [ 22 ] Przenoszenie wirusa było mniej skuteczne (około 12%) i nie było już ochronne. MV1698 został następnie zmodyfikowany tak, aby eksprymował białko kapsydu RHDV jako zakaźną bi-walentną szczepionkę przeciwko zarówno RHD, jak i myksomatozie. [ 21 , 22] W warunkach laboratoryjnych wykazano, że biwalentna szczepionka MV6918VP60-T2 wykazuje podobne właściwości do MV6918. Bezpośrednia inokulacja była immunogenna i ochronna zasadniczo u wszystkich zwierząt z> 50% przeniesieniem z królików bezpośrednio inokulowanych do wspólnie trzymanych królików i znacznym spadkiem dalszego przenoszenia. [ 21 ] Wykazano, że MV6918VP60-T2 działa w niezwykle porównywalny sposób w ograniczonym zakresie próba przeprowadzona na wyspie z szacowaną populacją 300 dzikich królików europejskich ze szczepionką wykazującą utrzymującą się brak zjadliwości, wysoką immunogenność po bezpośrednim zaszczepieniu i współczynnik przenoszenia> 50%. [ 24 ]

W powyższych badaniach MV została wybrana jako podstawa genetyczna szczepionki rozpowszechniającej się ze względu na jej zdolność do rozprzestrzeniania się w populacjach królików. Wysoka specyficzność gatunkowa MV u królików również zmniejszyła możliwość rozprzestrzenienia się na cele „spoza gatunku” w środowisku. Jednak zastosowanie normalnie zjadliwego patogenu dla gatunku gospodarza będącego celem jako platformy samorozpowszechniania się szczepionek koniecznie wymagało użycia atenuowanego szczepu MV. Wymóg ten miał wyraźny wpływ na zdolność rozpowszechniania szczepionki opartej na MV6918. Nowsze samorozpowszechniające się szczepionki wykorzystywały cytomegalowirusa (CMV), który jest beta-herpeswirusem, jako platformę rozpowszechniania szczepionek. Podobnie jak MV, CMV są immunogenne i skutecznie rozprzestrzeniają się wśród gatunków żywicieli. [ 25 - 27] Jednak zakażenie CMV jest zwykle łagodne u zdrowego gospodarza. Ta ważna różnica eliminuje potrzebę stosowania atenuowanych szczepów, tym samym potencjalnie umożliwiając stosowanie wirusów CMV typu dzikiego z zachowanymi cechami przenoszenia ze zwierzęcia na zwierzę. Podobnie jak MV, CMV są również silnie ograniczone gatunkowo, ponieważ każdy badany gatunek ssaka żywiciela jest nosicielem własnego CMV. [ 25 ] Bariera gatunkowa dla CMV wydaje się niezwykle solidna, a bezpośrednie szczepienie eksperymentalne nie jest w stanie ustalić zakażenia poza gatunkiem, nawet między blisko spokrewnionymi rezus i makak makaka jawajskiego CMV (90% identyczne na poziomie nukleotydów). [ 28] Niedawne badanie wykazało, że to ścisłe ograniczenie gatunkowe obejmuje CMV w naturze, przy braku przenoszenia międzygatunkowego CMV nawet między szympansami a małpami będącymi ofiarami małp żyjących w intymnych relacjach drapieżnik-ofiara w Parku Narodowym Tai Forest, Cote d'Ivore. [ 29 ] Wirusy CMV są również wszechobecne w obrębie gatunku gospodarza [ 25 ], co pozwala na tworzenie szczepionek z szczepów CMV, które są już endemiczne w obrębie gatunku docelowego. Pomaga to usunąć obawy związane z wprowadzeniem nowych wirusów do populacji zwierząt, z którymi nie ma od dawna ustalonych biologicznych powiązań.

Oparta na mysim wirusie cytomegalii immunokontrakcepcyjna szczepionka przeciwko zarazom myszy domowych (Mus domesticus)

Chociaż nie jest to ukierunkowane na EID, ponad dziesięć lat prac nad zastosowaniem mysiego wirusa CMV (MCMV) jako immunokontracepcyjnej szczepionki wektorowej do zwalczania mysich epidemii w Australii daje pewien wgląd w stosowanie rozpowszechnianych szczepionek w celu zwalczania patogenów wysokiego ryzyka do kontroli EID . U myszy bezpośrednio zakażonych szczepami MCMV wyrażającymi antygeny płodności samic myszy rozwija się przedłużona - zasadniczo przez całe życie - bezpłodność. [ 30 ] Immunokontracepcja była zależna od produkcji przeciwciał i prowadziła do ablacji pęcherzyków jajnikowych. [ 31 , 32]] Pomimo sukcesu MCMV jako szczepionki do wstrzyknięć, brak bezpośredniego przeniesienia zakażenia na niezainfekowane myszy w warunkach laboratoryjnych był przeszkodą w jej dalszym rozwoju. Ekspresja transgenu przez MCMV jest często związana z atenuacją gruczołów ślinowych (główny narząd odpowiedzialny za przenoszenie wirusa CMV ze zwierząt na zwierzę). Jednak nawet nisko pasażowane, niemodyfikowane genetycznie szczepy MCMV typu dzikiego słabo przenoszą się w warunkach laboratoryjnych. [ 32] Dlatego nie jest jasne, czy słaba transmisja szczepów szczepionkowych jest wynikiem manipulacji genetycznej wirusa i / lub odzwierciedla ogólny brak przenoszenia wirusa w warunkach laboratoryjnych. Możliwe, że niezdolność do przenoszenia w warunkach laboratoryjnych może wynikać z charakterystyk transmisji charakterystycznych dla wirusa CMV gryzoni. Podobnie jak w przypadku MCMV u myszy, [ 33 ] transmisji hantawirusa Sin Nombre (SNV) u myszy jeleni nie można było wykazać w standardowych warunkach laboratoryjnych. Jednak skuteczną transmisję zaobserwowano po współdzieleniu w pomieszczeniach zamkniętych i skorelowano z liczbą agresywnych spotkań wyliczonych na podstawie liczby ran gryzących. [ 34 ]

Szczepionka przeciwko myszom jeleniowatym na bazie CMV, która przerywa przenoszenie zoonotycznego wirusa Sin Nombre

W pierwszych badaniach wykorzystujących CMV jako szczepionkę rozsiewającą skierowaną przeciwko ludzkiemu EID wykorzystano CMV od myszy jeleniowatych (Peromyscus CMV (PCMV)) do zwalczania SNV u gatunków przenoszących SNV myszy dzikich jeleniowatych. Stosując pCMV ekspresję SNV otoczki glikoproteiny G1 The pCMV. (ΔP33: G1EGFP) G1 szczepionki wywoływały przeciwciała specyficzne w wyniku bezpośredniego zaszczepienia jelenie myszy [ 35 ] pCMV (ΔP33: G1EGFP) odporność indukowana była trwała, utrzymująca się 12- miesięcy, [ 36 ], ale było związane z niższym poziomem przeciwciał specyficznych dla PCMV w porównaniu z PCMV typu dzikiego. [ 35 , 36 ] Obserwowane opóźnienie w replikacji in vitrow połączeniu z niższymi poziomami przeciwciał anty-PCMV sugeruje poziom atenuacji. Jednak PCMV (ΔP33: G1EGFP) był nadal zdolny do indukowania odporności specyficznej dla G1 u zdrowych myszy jeleni uprzednio zakażonych PCMV (ΔP33: G1EGFP) lub PCMV typu dzikiego. [ 35 , 36 ] Ta zdolność wirusa CMV do ponownego zakażenia seropozytywny gospodarz CMV jest cechą wspólną dla innych wirusów CMV i ma kluczowe znaczenie dla stosowania tego wirusa jako platformy do rozpowszechniania szczepionek, ponieważ CMV są wszechobecne w ich żywicielach - ssakach. [ 37] Zdolność PCMV (ΔP33: G1EGFP) do przenoszenia odporności specyficznej dla G1 u myszy trzymanych razem lub do ochrony przed prowokacją SNV nie została określona. Jednak badania te dodatkowo sugerują znaczenie stosowania platformy szczepionek nieatenuowanych na bazie wirusów o cechach typu dzikiego, co jest możliwe w przypadku CMV, biorąc pod uwagę jego łagodny charakter u zdrowego gospodarza.

Szczepionka na bazie wirusa CMV w celu przerwania przenoszenia zoonotycznego wirusa Ebola

Rozpowszechniające się podejście oparte na CMV jest również opracowywane w celu zwalczania wirusa Ebola w dzikich gatunkach rezerwuarowych i przenoszących w Afryce. [ 38 , 39 ] Wiadomo, że około 30% wcześniejszych epidemii ludzkiego wirusa Ebola było wynikiem bezpośredniego postępowania z zakażonymi tusze małp [ 40 ], identyfikując małpy człekokształtne jako krytyczny gatunek przenoszący wirusa Ebola. Wirus Ebola jest również uważany za główne zagrożenie dla przetrwania afrykańskich populacji małp człekokształtnych na wolności. [ 41] W związku z tym w ramach trwającego multidyscyplinarnego wysiłku naukowców zajmujących się zdrowiem ludzi i działaczami na rzecz ochrony przyrody z World Wildlife Fund opracowywana jest strategia rozpowszechniania wirusa CMV w afrykańskich małpach człekokształtnych (bonobo, szympansach i gorylach), a potencjalnie także nietoperze owocowe. Nietoperze owocowe ( Rousettus aegyptiacus ) są również znanym rezerwuarem wirusa Marburg [ 42 ]; rozpowszechniająca się platforma szczepionek nakierowana na kryjówki nietoperzy może zatem również być odpowiednia do przerwania przenoszenia tego pokrewnego filowirusa. Niedawna seria badań wykazała, że szczepionka na bazie wirusa CMV jest w stanie zapewnić ochronę przed prowokacją wirusem Ebola po bezpośredniej inokulacji. [ 38 , 39] W tych badaniach wykazano, że wektor MCMV wyrażający epitop komórki T CD8 + z nukleoproteiny (NP) wirusa Ebola połączony z nieistotnym białkiem MCMV (MCMV / ZEBOV-NP CTL ) indukuje trwałą odporność swoistą dla NP (> 14 miesięcy). [ 38 , 39 ] Myszy szczepione MCMV / ZEBOV-NP CTL nie wykazały żadnych objawów choroby Ebola (EVD) po śmiertelnej prowokacji wirusem Ebola. Co imponujące, 5/8 myszy całkowicie kontrolowało infekcję wirusem Ebola, bez wykrywalnej wiremii; pozostałe 3 myszy wykazały 2,8 log redukcji wiremii w porównaniu z nieszczepionymi kontrolami. Ochrona była długotrwała, gdy myszy zaszczepiono pojedynczą dawką MCMV / ZEBOV-NP CTLbyły chronione przed EVD po śmiertelnej prowokacji 17 tygodni po szczepieniu - atrakcyjna jakość dla rozpowszechniającej się szczepionki do stosowania w populacjach dzikich zwierząt. Niedawno zakończono badania nad modelem prowokacji wirusa NHP Ebola (artykuł w trakcie przeglądu). W tym modelu kluczową kwestią przenoszenia odporności u zwierząt seropozytywnych pod względem CMV (której nie można ocenić na modelu myszy laboratoryjnej (patrz powyżej)) można teraz zająć się w systemie doświadczalnym, który można łatwiej przetłumaczyć na małpy człekokształtne w środowisku naturalnym.

Istotne dowody potwierdzają zdolność wirusa CMV naczelnych, w tym ludzkiego wirusa CMV (HCMV), do nadkażenia seropozytywnego gospodarza. Badanie z 2008 roku badające kobiety seropozytywne HCMV wykazało częstą obecność wielu wariantów glikoproteiny N (gN) i / lub gB w dodatnich próbkach moczu i krwi HCMV, co sugeruje, że większość osób jest zakażona wieloma szczepami HCMV. [ 43 ] Kolejne badanie monitorujące rozwój Odpowiedzi przeciwciał specyficznych dla szczepu HCMV w kohorcie zdrowych kobiet seropozytywnych zgłosiły, że 29% uczestników rozwinęło nowe przeciwciała specyficzne dla szczepu w średnim czasie 17,8 miesiąca (± 10,3 miesiąca), co wskazuje, że nadkażenie jest stosunkowo częstym zdarzeniem. [ 44] Nadkażenie seropozytywnych szczepów NHP CMV wykazano eksperymentalnie w małpim wirusie niedoboru odporności (SIV): model AIDS makaka rezus po bezpośredniej inokulacji rekombinantem CMV rezusa (RhCMV) zmodyfikowanym genetycznie w celu ekspresji antygenów SIV. [ 45 ] Po nadkażeniu rekombinowane RhCMV były w stanie w celu ustalenia trwałej, długotrwałej infekcji i wywołanej odpowiedzi limfocytów T CD4 + i CD8 + przeciwko eksprymowanemu antygenowi SIV, porównywalnej z obserwowanymi u zwierząt seronegatywnych RhCMV. [ 45 ] Ta zdolność do wywoływania silnej odpowiedzi komórek T przeciwko „nowym” heterologicznym Godny uwagi jest antygen kodowany przez wektor RhCMV w obecności wcześniejszej odporności na CMV [ 46], ponieważ sugeruje, że „pierwotny grzech antygenowy” - zjawisko zaobserwowane najpierw dla przeciwciał swoistych dla grypy A [ 47 ], a następnie dla odpowiedzi komórek T specyficznych dla wirusa w mysim modelu limfocytowego wirusa zapalenia opon mózgowo-rdzeniowych [ 48 ], gdzie obecność istniejąca wcześniej odporność osłabia odpowiedź immunologiczną na nowy, ale reaktywny krzyżowo antygen - może nie mieć zastosowania w tej sytuacji. Jednak wpływ na bardziej zbliżone antygenowo heterologiczne antygeny docelowe w kontekście zakażenia CMV będzie musiał zostać określony.

Badania przeprowadzone w modelu SIV: makak rezusów wykazały, że zdolność do nadkażenia była zależna od genów w regionie genomu US2-11 - regionie, który zawiera kilka genów zaangażowanych w modulację w dół prezentacji antygenu MHC klasy I. [ 49] Utrata komórek T CD8 + przywróciła zdolność RhCMV z delecją dla US2-11 do nadkażenia zwierząt seropozytywnych, co wskazuje, że nadkażenie było spowodowane wirusowym osłabieniem odpowiedzi immunologicznej komórek T CD8 + gospodarza. Co ciekawe, po odzyskaniu odpowiedzi komórek T CD8 + u tych zwierząt, wirusy z delecją US2-11 były zdolne do przetrwania, co wskazuje, że po ustaleniu odpowiedź komórek T CD8 + gospodarza nie jest w stanie usunąć infekcji wirusowej. Poza mysim modelem MCMV (patrz powyżej) nie badano zdolności rekombinowanych CMV do rozprzestrzeniania się między zwierzętami. Jednak niedawne badanie badające przenoszenie RhCMV u zwierząt trzymanych razem wykazało, że nierekombinowane, ale pasażowane w hodowli tkankowej szczepy RhCMV zachowują zdolność do wydalania do płynów ustrojowych (śliny i moczu) na poziomach porównywalnych do tych u typu dzikiego. RhCMV,pod warunkiem, że region genomu kodujący kilka genów zaangażowanych w tropizm i unikanie odporności (zwany regionem UL / b ') jest nienaruszony. [50 ] Powszechnie uważa się, że przenoszenie wirusa CMV wiąże się z ekspozycją błon śluzowych na takie płyny (jak również wydzieliny z narządów płciowych i mleko matki). [ 25 ] Zgodnie z zachowaną charakterystyką wydalania, wirusy pasażowane w hodowli tkankowej zachowały również zdolność do rozprzestrzeniania się między współistniejącymi przetrzymywano zwierzęta seropozytywne RhCMV. Ta obserwacja wskazuje, że przynajmniej możliwe jest, aby szczepy CMV poddane manipulacji laboratoryjnej zachowały zdolność do przenoszenia typu dzikiego.

Potrzebne są dalsze badania, aby zapewnić, że rekombinowane CMV wyrażające heterologiczne antygeny docelowe mogą podobnie utrzymać przenoszenie typu dzikiego i specyficzne dla celu odpowiedzi immunologiczne po przeniesieniu. Oczekuje się, że doświadczenie z badań nad wykorzystaniem rozsiewających szczepionek skierowanych przeciwko innym patogenom (patrz powyżej) okaże się nieocenione w tych badaniach, zwłaszcza w odniesieniu do znaczenia unikania atenuacji szczepionki w celu utrzymania cech przenoszenia wirusa CMV typu dzikiego. Tam, gdzie badano, częstość zakażeń CMV z naturalnego przenoszenia w populacjach zwierząt zbliża się do 100%. Zgodnie z badaniami epidemiologicznymi na ludziach, główny szczyt infekcji występuje we wczesnym wieku gospodarza, przy czym zasadniczo wszystkie makaki rezusów naczelnych w USA są seropozytywne na RhCMV w wieku jednego roku. [ 37] Stresy środowiskowe, takie jak zakażenie szympansami SIV, mogą skutkować zahamowaniem odporności zwierząt na wolności. [ 51 ] Dlatego ważne będzie również zapewnienie, że jakakolwiek szczepionka na bazie wirusa CMV nie stanowi większego ryzyka u zwierząt z obniżoną odpornością niż szczepy wirusa CMV typu dzikiego, którymi są już zakażone.

Iść do:

Komentarz eksperta

Staje się jasne, że pojawiające się patogeny, które stanowią największe zagrożenie dla zdrowia na świecie, będą najprawdopodobniej przenoszone z kilku kluczowych gatunków zwierząt w biedniejszych częściach świata. Niedawna historia mówi nam również, że patogeny te prawdopodobnie nigdy wcześniej nie były widziane. Epidemia wirusa Ebola w latach 2014/2015 pokazuje różnicę, jaką infrastruktura opieki zdrowotnej może mieć w przenoszeniu EID z człowieka na człowieka. Aż do czasu, gdy ogólna infrastruktura opieki zdrowotnej w ogólekrajów został podniesiony do poziomu, który umożliwia identyfikację i kontrolę EID wysokiego ryzyka u źródła, my, jako społeczność globalna, będziemy skazani na reaktywne reakcje na wybuchy EID. Pilnie potrzebne są zatem innowacyjne strategie w celu zidentyfikowania, a następnie wyprzedzającej kontroli EID w tych niedofinansowanych regionach „hotspotów”. Szczepionki samorozpowszechniające się to innowacyjne podejście, które może potencjalnie przezwyciężyć problemy związane ze stosowaniem konwencjonalnych szczepionek do prewencyjnej kontroli patogenów w populacjach zwierząt „o dużej wartości” w tych trudnych środowiskach. Chociaż wciąż jest na stosunkowo wczesnym etapie, rodząca się dziedzina samorozpowszechniania się szczepionek zakaźnych ma potencjał rozwiązania wielu obecnych, trudnych do rozwiązania problemów związanych ze zdrowiem publicznym i ochroną, których nie można rozwiązać za pomocą konwencjonalnych szczepionek (Tabela 1 ).

Tabela 1.

Niewyłączna lista obecnie pojawiających się chorób odzwierzęcych, na które można skierować strategię samorozpowszechniania się szczepionek.

Choroba odzwierzęca	Patogen	Zakres	Gatunki pierwotne przenoszące / rezerwuarowe	Wektor	Szczepionka	Ochronne antygeny docelowe	Globalny wpływ roczny
Ebola	Wirus	Sporadyczny	Wielkie małpy i nietoperze (?)	Żaden	Tak (E *)	GP	Wysoka śmiertelność i zdolność do rozprzestrzeniania się
Wścieklizna	Wirus	55 000 zgonów rocznie	Psy i dzikie zwierzęta (nietoperze, lisy, skunksy i szopy)	Żaden	tak Psy / Lis	sol	583 mln $ [ 43 ]
Grypa pandemiczna / epidemiczna A.	Wirus	Sporadycznie / rocznie	Świnie i ptaki (domowe i dzikie)	Żaden	tak Człowiek / ptactwo	HA / NA	71–167 mld USD (USA, epidemia) [ 42 ]
MERS	Wirus	Sporadyczny	Nietoperze i wielbłądy dromader	Żaden	Tak (E) Myszy [ 53 ]	S	Nieznane, ale możliwość szybkiego rozprzestrzeniania się i znacznej śmiertelności
Bąblowica torbielowata ( Echinococcus granulosus )	Cestode (pies tasiemiec)	Nieznany	Psy i owce	Żaden	Tak (E) Owce / Psy	EG95 EgA31 EgTrp Egms	1,9 miliarda dolarów (związane z człowiekiem) 2,1 mld USD (zwierzęta gospodarskie) [ 44 ]
Wągrzyca (Taenia solium)	Cestode (tasiemiec wieprzowy)	2,5 miliona> 50 000 zgonów / rok [ 47 ]	Wieprzowy	Żaden	Tak (E) Wieprzowy	TSOL18 TSOL45	50% przypadków epilepsji w późnym stadium, które można przypisać neurocysticerkozie na obszarach endemicznych [ 46 ]
Leptospiroza ( Leptospira )	Bakteria	500 000 przypadków / rok 5–10% śmiertelności [ 52 ]	Wiele, w tym gryzonie i psy	Żaden	Tak (E) Chomik	LigA, LigB	Nieznany
Gorączka Lassa	Wirus	300 000 przypadków / rok 2% śmiertelności [ 51 ]	Gryzonie ( Mastomys natalensis ) [ 50 ]	Żaden	Tak (E) NHP	GPC NP	Nieznany
Gruźlica bydła (Mycobacterium bovis)	Bakteria	Zmienna, ale rosnąca	Bydło domowe i dzikie zwierzęta (borsuki)	Żaden	Tak (człowiek) Skuteczność niejasna	Nieznany	160 mln $ (Livestock, Wielka Brytania) [ 45 ]
choroba Chagasa (Trpanosoma cruzi)	Pierwotniaki	> 10 milionów, 50–200 000 zgonów / rok	Psy i dzika przyroda	Błędy Triato-mine	Nie	Nieznany	1,3 mld USD utraconych zarobków / produktywności w samej Brazylii [ 48 ]
Ostra śpiączka (Trypanosoma brucei rhodesiense)	Pierwotniaki	50–70 000 przypadków / rok - 5% wszystkich przypadków śpiączki (40% bydła w Ugandzie to nosiciele)	Zwierzęta gospodarskie i dzika przyroda	Tse fly	Nie	Nieznany	4,75 mld USD ze względu na wpływ na zdrowie stad w Afryce Subsaharyjskiej [ 49 ]
Przewlekła śpiączka ( Trypanosoma brucei gambiense )	Pierwotniaki	95% wszystkich chorób śpiączki	Zwierzęta gospodarskie i dzikie zwierzęta, ale nie są jasno zdefiniowane	Tse fly	Nie	Nieznany	Nieznany

Otwórz w osobnym oknie

Dane zaczerpnięte z Refs: [ 54 - 65 ].

* E = konwencjonalna szczepionka eksperymentalna.

Iść do:

Widok z pięciu lat

Identyfikacja geograficznych „hotspotów” i „wartościowych” gatunków dzikich zwierząt pod kątem EID zaczyna umożliwiać bardziej świadome decyzje dotyczące alokacji ograniczonych zasobów w celu ochrony zdrowia na świecie. [ 3 , 4 ] W uznaniu zmiany myślenia, programy USAID EPT we współpracy z wieloma partnerami ma na celu „monitorowanie i zwiększanie lokalnych możliwości w„ geograficznych gorących punktach ”w celu identyfikacji pojawienia się nowych chorób zakaźnych u dzikich zwierząt wysokiego ryzyka, takich jak nietoperze, gryzonie i naczelne inne niż ludzie” [ 52].] Identyfikacja patogenów zwierzęcych, które mają stać się znaczącymi EID w populacji ludzkiej, nadal pozostaje poza obecnymi możliwościami technicznymi. Jednak początkowa słaba adaptacja wielu pojawiających się patogenów odzwierzęcych może stanowić okazję podczas początkowej, jąkającej się fazy przenoszenia na ludzi, umożliwiając powstanie EID w organizmie zwierzęcym na etapie, kiedy nadal można go kontrolować. Po takiej identyfikacji patogenu, samorozpowszechniająca się platforma szczepionek zapewnia jeden sposób wyprzedzającej kontroli pojawiającego się patogenu. Adaptacja nowych technologii, takich jak CRISPR / Cas9, również znacznie zwiększy łatwość i szybkość, z jaką te nowe wektory szczepionki mogą być konstruowane po zidentyfikowaniu docelowego patogenu. [ 53] Kolejne pięć lat może dać nam możliwość uzyskania wysokiego zasięgu szczepień przeciwko „rodzącym się” odzwierzęcym patogenom u gatunków zwierząt przenoszących chorobę, które w innym przypadku byłyby niedostępne dla konwencjonalnych szczepień. W przypadku wielu odzwierzęcych patogenów „wysokiego ryzyka” to zmniejszenie zoonotycznego napływu do populacji ludzkiej może zmniejszyć prawdopodobieństwo całkowitej adaptacji do żywiciela ludzkiego o znaczeniu globalnym.

Iść do:

Ujawnianie informacji o interesach finansowych i konkurencyjnych

MA Jarvis i AA Murphy deklarują konflikty interesów: patenty EP1766096B1, EP2497831B1 i zgłoszenie EP2772265A3 (MA Jarvis); oraz zgłoszenia brytyjskie nr 1508136.7, nr 1514005.6 i nr 1514034.6 (MA Jarvis i AA Murphy). Autorzy dziękują za wsparcie School of Biomedical and Healthcare Sciences, Plymouth University (MA Jarvis i AA Murphy), The Marie Skłodowska-Curie Program (MA Jarvis) oraz The Institute for Immunology and Infectious Diseases, Murdoch University (AJ Redwood ). Autorzy nie mają żadnych innych powiązań ani zaangażowania finansowego z żadną organizacją lub podmiotem mającym interes finansowy lub konflikt finansowy z tematem lub materiałami omawianymi w artykule poza ujawnionymi.

Kluczowe problemy

• Pojawiające się choroby zakaźne (EID) stanowią coraz większe obciążenie dla zdrowia ludzkiego i infrastruktury. Rosnący wskaźnik zapadalności na EID można bezpośrednio powiązać z działalnością człowieka.

• Obecne paradygmaty finansowania często koncentrują się na krajach zamożnych, a nie na krajach rozwijających się, w których istnieją geograficzne „hotspoty” EID. Ten paradygmat finansowania sprawia, że świat jest źle przygotowany do wykrywania, a następnie kontrolowania tych chorób.

• Atakowanie patogenów odzwierzęcych w populacjach dzikich zwierząt za pomocą szczepień jest potencjalnie skuteczną metodą ograniczenia przenoszenia EID. Bezpośrednie szczepienie tych zwierząt może być utrudnione przez szereg przeszkód, w tym: słabą infrastrukturę do obsługi niezbędnych łańcuchów chłodniczych, niedostępność gatunków zwierząt, niegościnny teren i koszty.

• Szczepionki zdolne do samorozprzestrzeniania się mogą przezwyciężyć wiele przeszkód napotykanych przez bezpośrednie podawanie konwencjonalnych szczepionek. Szczepionki samorozpowszechniające się będą musiały wykazywać specyficzność gatunkową, immunogenność i normalną dynamikę przenoszenia. Wektory wirusowe na bazie wirusa cytomegalii (CMV) potencjalnie spełniają wiele z tych wymagań, w tym są natywne i endemiczne dla docelowych gatunków zwierząt.

• Badania „dowodu koncepcji” z wykorzystaniem bezpośredniego szczepienia wektorów szczepionkowych opartych na CMV zostały przeprowadzone dla patogenów wirusowych, takich jak hantawirus Sin Nombre i wirus Ebola. Wektory do szczepionek na bazie wirusa CMV zostały również wykorzystane do udanego „potwierdzenia koncepcji” immunokontracepcji wektorowej wirusowej.

• Produkcja szczepionek na bazie wirusa CMV o udowodnionej zdolności przenoszenia jest kolejnym krokiem w rozwoju samorozpowszechniających się szczepionek.

Iść do:

Potwierdzenie

Autorzy pragną podziękować członkom Konsorcjum Disseminating Vaccine for Emerging Infectious Diseases (DVCEID) za wnikliwą dyskusję podczas przygotowywania tego artykułu.

Iść do:

Oświadczenie o finansowaniu

MA Jarvis i AA Murphy deklarują konflikty interesów: patenty EP1766096B1, EP2497831B1 i zgłoszenie EP2772265A3 (MA Jarvis); oraz zgłoszenia brytyjskie nr 1508136.7, nr 1514005.6 i nr 1514034.6 (MA Jarvis i AA Murphy). Autorzy dziękują za wsparcie School of Biomedical and Healthcare Sciences, Plymouth University (MA Jarvis i AA Murphy), The Marie Skłodowska-Curie Program (MA Jarvis) oraz The Institute for Immunology and Infectious Diseases, Murdoch University (AJ Redwood ). Autorzy nie mają żadnych innych powiązań ani zaangażowania finansowego z żadną organizacją lub podmiotem mającym interes finansowy lub konflikt finansowy z tematem lub materiałami omawianymi w artykule poza ujawnionymi.

Iść do:

Bibliografia

• Adnotacje referencyjne
• * Zainteresowań
• ** Bardzo interesujące
• Ceballos G, Ehrlich PR, Barnosky AD. Przyspieszone straty współczesnych gatunków wywołane przez człowieka: wejście w szóste masowe wymieranie. Sci Adv. 2015; 1 (5): e1400253. [ Bezpłatny artykuł PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
• Morens DM, Folkers GK, Fauci AS. Wyzwanie związane z pojawiającymi się i ponownie pojawiającymi się chorobami zakaźnymi. Natura. 2004; 430 (6996): 242–249. [ Bezpłatny artykuł PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
• Keesing F, Belden LK, Daszak P. Wpływ różnorodności biologicznej na powstawanie i przenoszenie chorób zakaźnych. Natura. 2010; 468 (7324): 647–652. [ Bezpłatny artykuł PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
• Jones KE, Patel NG, Levy MA. Globalne trendy w pojawiających się chorobach zakaźnych. Natura. 2008; 451 (7181): 990–993. [ Bezpłatny artykuł PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]

Iść do:

** = przełomowe badanie pokazujące, że pojawienie się patogenów pochodzących z dzikich zwierząt, stanowiących największe zagrożenie dla zdrowia na świecie, dotyczy zwierząt o wysokiej wartości zlokalizowanych w odrębnych „gorących punktach” geograficznych

• Jones BA, Grace D, Kock R. Pojawienie się odzwierzęca związane z intensyfikacją rolnictwa i zmianami środowiskowymi. Proc Nat Acad Sci USA. 2013; 110 (21): 8399–8404. [ Bezpłatny artykuł PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
• Heesterbeek H, Anderson RM, Andreasen V. Modelowanie dynamiki chorób zakaźnych w złożonym krajobrazie zdrowia na świecie. Nauka. 2015; 347 (6227): aaa4339. [ Bezpłatny artykuł PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
• Mari Saez A, Weiss S, Nowak K. Badanie pochodzenia odzwierzęcego epidemii Ebola w Afryce Zachodniej. EMBO Mol Med. 2015; 7 (1): 17–23. [ Bezpłatny artykuł PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
• Cenciarelli O, Pietropaoli S, Malizia A. Epidemia wirusa Ebola 2013-2014 w Afryce Zachodniej: analiza rozprzestrzeniania się epidemii i odpowiedź. Intern J Microbiol. 2015; 2015 : 769121. [ Bezpłatny artykuł PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
• Gostin LO, Friedman EA. Retrospektywna i prospektywna analiza epidemii wirusa Ebola w Afryce Zachodniej: solidne krajowe systemy opieki zdrowotnej u podstaw i upoważniona WHO na szczycie. Lancet. 2015; 385 (9980): 1902–1909. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
• Komitet ds. Alternatywnych Modelów Federalnego Finansowania Nauki. Rozwój badań naukowych i inżynieryjnych: inwestowanie w początkujących naukowców oraz badania o wysokim ryzyku, przynoszące duże korzyści. Cambridge (MA): Sciences, AAoAa (wyd.); 2008. [ Google Scholar ]
• Liu W, Li Y, Learn GH. Pochodzenie ludzkiego pasożyta malarii Plasmodium falciparum u goryli. Natura. 2010; 467 (7314): 420–425. [ Bezpłatny artykuł PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
• Diamond J. Ewolucja, konsekwencje i przyszłość udomowienia roślin i zwierząt. Natura. 2002; 418 (6898): 700–707. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
• Field HE. Nietoperze i nowe choroby odzwierzęce: henipawirusy i SARS. Zoonoses Pub Health. 2009; 56 (6–7): 278–284. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
• Swayne DE. Wpływ szczepionek i szczepień na globalną kontrolę ptasiej grypy. Avian Dis. 2013; 56 (4 supl.): 818–828. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
• Freuling CM, Hampson K, Selhorst T. Eliminacja wścieklizny lisów z Europy: determinanty sukcesu i lekcje na przyszłość. Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci. 2013; 368 (1623): 20120142. [ Bezpłatny artykuł PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
• Bielby J, Donnelly CA, Papież LC. Reakcje borsuka na ubój na małą skalę mogą utrudniać ukierunkowane zwalczanie gruźlicy bydła. Proc Nat Acad Sci USA. 2014; 111 (25): 9193–9198. [ Bezpłatny artykuł PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
• Indran SV, Ikegami T. Nowatorskie podejście do opracowania szczepionek przeciw gorączce doliny Rift. Microbiol Infect Front Cell Infect. 2012; 2 : 131. [ Bezpłatny artykuł PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
• Whitehouse CA. Gorączka krwotoczna krymsko-kongijska. Antiviral Res. 2004; 64 (3): 145–160. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
• Mahl P, Cliquet F, Guiot AL. Dwadzieścia lat doświadczenia ze stosowaniem doustnej szczepionki przeciw wściekliźnie SAG2 u dzikich zwierząt: globalny przegląd. Vet Res. 2014; 45 (1): 77. [ Bezpłatny artykuł PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
• Parrish CR, Holmes EC, Morens DM. Przenoszenie się wirusa międzygatunkowego i pojawienie się nowych chorób epidemicznych. Microbiol Mol Biol Rev. 2008; 72 (3): 457–470. [ Bezpłatny artykuł PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]

Iść do:

** = obszerny i pouczający przegląd omawiający cechy i cechy charakterystyczne pojawiania się patogenów odzwierzęcych

• Barcena J, Morales M, Vazquez B. Pozioma zakaźna ochrona przed myksomatozą i krwotoczną chorobą królików za pomocą rekombinowanego wirusa śluzaka. J Virol. 2000; 74 (3): 1114–1123. [ Bezpłatny artykuł PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
• Barcena J, Pages-Mante A, March R. Izolacja atenuowanego szczepu terenowego wirusa myksomatozy, który może zapewnić ochronę przed myksomatozą na kontaktach zaszczepionych. Arch Virol. 2000; 145 (4): 759–771. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
• Spiesschaert B, McFadden G, Hermans K. Obecny stan i przyszłe kierunki rozwoju wirusa myksomy, mistrza w unikaniu odporności. Vet Res. 2011; 42 : 76. [ Bezpłatny artykuł PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
• Torres JM, Sanchez C, Ramirez MA. Pierwsza próba terenowa zakaźnej rekombinowanej szczepionki przeciwko myksomatozie i krwotocznej chorobie królików. Szczepionka. 2001; 19 (31): 4536–4543. [ PubMed ] [ Google Scholar ]

Iść do:

** = pierwsze badanie terenowe przeprowadzone ze szczepionką samorozpowszechniającą się

• Mocarski ESJ, Shenk T, Pass RF. Wirus cytomegalii. W: Fields BN, Knipe DM, Howley PM, redaktorzy. Wirusologia pól. Filadelfia: Wydawnictwo Lippincott-Raven; 2007. s. 2701–2772. [ Google Scholar ]
• Boppana SB, Rivera LB, Fowler KB. Wewnątrzmaciczne przenoszenie wirusa cytomegalii na niemowlęta kobiet z odpornością przed zajściem w ciążę. N Engl J Med. 2001; 344 (18): 1366–1371. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
• Adler SP. Epidemiologia molekularna wirusa cytomegalii: dowody na przenoszenie wirusa na rodziców od dzieci zakażonych w przedszkolu. Pediatr Infect Dis. 1986; 5 (3): 315–318. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
• Marsh AK, Ambagala AP, Perciani CT. Badanie specyficzności gatunkowej makaka rezus cytomegalowirusa (RhCMV) u makaków cynomolgus. PLoS One. 2015; 10 (3): e0121339. [ Bezpłatny artykuł PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
• Murthy S, Couacy-Hymann E, Metzger S. J Virol. 2013; 87 (19): 10651–10659. [ Bezpłatny artykuł PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]

Iść do:

* = badanie z wykorzystaniem systemu dzikiego drapieżnika-zdobycz w celu oceny ograniczeń gatunkowych CMV naczelnych w przyrodzie

• Lloyd ML, Shellam GR, Papadimitriou JM. Immunokontracepcja jest indukowana u myszy BALB / c zaszczepionych mysim wirusem cytomegalii z ekspresją mysiej osłonki przejrzystej 3. Biol Reprod. 2003; 68 (6): 2024–2032. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
• Lloyd ML, Papadimitriou JM, O'Leary S. Immunoglobulina do zona pellucida 3 pośredniczy w uszkodzeniu jajników i niepłodności po szczepieniu antykoncepcyjnym u myszy. J Autoimmun. 2010; 35 (1): 77–85. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
• Redwood AJ, Smith LM, Lloyd ML. Perspektywy immunokontracepcji z wektorami wirusowymi w kontroli myszy dzikich (Mus domesticus) Wildlife Res. 2007; 34 : 530–539. [ Google Scholar ]
• Farroway LN, Gorman S, Lawson MA. Przenoszenie dwóch australijskich szczepów mysiego cytomegalowirusa (MCMV) w populacjach zamkniętych myszy domowych (Mus domesticus) Epidemiol Infect. 2005; 133 (4): 701–710. [ Bezpłatny artykuł PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
• Bagamian KH, Towner JS, Kuenzi AJ. Ekologia przenoszenia hantawirusa Sin Nombre w naturalnie zakażonych północnoamerykańskich populacjach jeleniowatych w wybiegach zewnętrznych. Plos One. 2012; 7 (10) [ bezpłatny artykuł PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
• Rizvanov AA, Van Geelen AG, Morzunov S. Generacja rekombinowanego wirusa cytomegalii do ekspresji glikoproteiny hantawirusa. J Virol. 2003; 77 (22): 12203–12210. [ Bezpłatny artykuł PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
• Rizvanov AA, Khaiboullina SF, Van Geelen AG. Replikacja i immunoaktywność rekombinowanego wirusa Peromyscus maniculatus cytomegalovirus wyrażającego hantawirusa G1 in vivo i in vitro. Szczepionka. 2006; 24 (3): 327–334. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
• Deere JD, Barry PA. Wykorzystanie modelu HCMV naczelnych innych niż człowiek do kierowania opracowywaniem szczepionek. Wirusy. 2014; 6 (4): 1483–1501. [ Bezpłatny artykuł PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
• Tsuda Y, Parkins CJ, Caposio P. Szczepionka na bazie wirusa cytomegalii zapewnia długotrwałą ochronę przed śmiertelnym wirusem Ebola po podaniu pojedynczej dawki. Szczepionka. 2015; 33 (19): 2261–2266. [ Bezpłatny artykuł PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
• Tsuda Y, Caposio P, Parkins CJ. Replikująca się szczepionka oparta na cytomegalowirusie, kodująca pojedynczy epitop nukleoproteiny CTL wirusa Ebola, zapewnia ochronę przed wirusem Ebola. PLoS Negl Trop Dis. 2011; 5 (8): e1275. [ Bezpłatny artykuł PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]

Iść do:

* = pierwsza demonstracja, że wektory oparte na CMV mogą zapewnić ochronę przed wirusem Ebola (w modelu prowokacji myszy)

• Groseth A, Feldmann H, Strong JE. Ekologia wirusa Ebola. Trends Microbiol. 2007; 15 (9): 408–416. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
• Ghai R. Ebola: epidemie powodują kryzys u wielkich małp człekokształtnych i ludzi. Toronto: The Jane Goodall Institute of Canada (red.); 2014. [ Google Scholar ]
• Towner JS, Amman BR, Sealy TK. Izolacja różnorodnych genetycznie wirusów Marburg od egipskich nietoperzy owocożernych. PLoS Pathog. 2009; 5 (7): e1000536. [ Bezpłatny artykuł PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
• Novak Z, Ross SA, Patro RK. Różnorodność szczepów cytomegalowirusa u kobiet seropozytywnych. J Clin Microbiol. 2008; 46 (3): 882–886. [ Bezpłatny artykuł PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
• Ross SA, Arora N, Novak Z. Ponowne zakażenia cytomegalowirusem u zdrowych kobiet seroimmunologicznych. J Infect Dis. 2010; 201 (3): 386–389. [ Bezpłatny artykuł PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]

Iść do:

* = pokazuje, że nadkażenie HCMV występuje stosunkowo często u zdrowych ludzi

• Hansen SG, Powers CJ, Richards R. Unikanie limfocytów T CD8 + jest krytyczne dla nadkażenia cytomegalowirusem. Nauka. 2010; 328 (5974): 102–106. [ Bezpłatny artykuł PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]

Iść do:

** = mechanistycznie zdefiniowana biologia nadkażenia w doświadczalnym systemie CMV naczelnych

• Hansen SG, Vieville C, Whizin N. Efektorowe odpowiedzi komórek T pamięci są związane z ochroną małp rezus przed prowokacją śluzówkowego małpiego wirusa niedoboru odporności. Nature Med. 2009; 15 (3): 293–299. [ Bezpłatny artykuł PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
• Morens DM, Burke DS, Halstead SB. Zapłata za grzech pierworodny antygenowy. Emerg Infect Dis. 2010; 16 (6): 1023–1024. [ Bezpłatny artykuł PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
• Klenerman P, Zinkernagel RM. Pierwotny grzech antygenowy osłabia odpowiedzi cytotoksycznych limfocytów T na wirusy niosące warianty epitopów. Natura. 1998; 394 (6692): 482–485. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
• Pande NT, Powers C, Ahn K. Rhesus cytomegalovirus zawiera funkcjonalne homologi US2, US3, US6 i US11. J Virol. 2005; 79 (9): 5786–5798. [ Bezpłatny artykuł PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
• Oxford KL, Strelow L, Yue Y. Otwarte ramki odczytu przenoszone na UL / b 'są zaangażowane w wydalanie i poziome przenoszenie cytomegalowirusa rezus u małp rezus. J Virol. 2011; 85 (10): 5105–5114. [ Bezpłatny artykuł PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]

Iść do:

* = pierwsza demonstracja naturalnej transmisji przenoszonego laboratoryjnie pasażowanego wirusa CMV naczelnych w hodowli tkankowej w eksperymentalnym systemie modelowym

• Keele BF, Jones JH, Terio KA. Zwiększona śmiertelność i immunopatologia podobna do AIDS u dzikich szympansów zakażonych SIVcpz. Natura. 2009; 460 (7254): 515–519. [ Bezpłatny artykuł PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
• POWIEDZIAŁEŚ . USAID uruchamia nowy program zagrożenia pandemią. 2009. www.usaid.gov [ Google Scholar ]
• Bi Y, Sun L, Gao D. Wysokowydajna ukierunkowana edycja dużych genomów wirusów przez nukleazy sterowane RNA. PLoS Pathog. 2014; 10 (5): e1004090. [ Bezpłatny artykuł PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
• WHO. Grypa, redaktor. 2015
• Knobel DL, Cleaveland S, Coleman PG. Ponowna ocena obciążenia wścieklizną w Afryce i Azji. Bull World Health Organ. 2005; 83 (5): 360–368. [ Bezpłatny artykuł PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
• Budke CM, Deplazes P, Torgerson PR. Globalny wpływ społeczno-ekonomiczny torbielowatej bąblowicy. Emerg Infect Dis. 2006; 12 (2): 296–303. [ Bezpłatny artykuł PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
• Torgerson PR, Torgerson DJ. Zdrowie publiczne i gruźlica bydła: o co tyle zamieszania? Trends Microbiol. 2010; 18 (2): 67–72. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
• Mafojane NA, Appleton CC, Krecek RC. Obecny stan neurocysticerkozy we wschodniej i południowej Afryce. Acta Trop. 2003; 87 (1): 25–33. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
• Salgado P, Rojas R, Sotelo J. Cysticercosis. Klasyfikacja kliniczna na podstawie badań obrazowych. Arch Intern Med. 1997; 157 (17): 1991–1997. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
• Moncayo A, Ortiz Yanine MI. Aktualizacja dotycząca choroby Chagasa (ludzka trypanosomatoza amerykańska) Ann Trop Med Parasitol. 2006; 100 (8): 663–677. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
• Van Den Bossche P, De La Rocque S, Hendrickx G. Zmieniające się środowisko i epidemiologia trypanosomatozy zwierząt hodowlanych przenoszonych przez tse-tse. Trendy Parasitol. 2010; 26 (5): 236–243. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
• Lecompte E, Fichet-Calvet E, Daffis S. Mastomys natalensis i gorączka Lassa, Afryka Zachodnia. Emerg Infect Dis. 2006; 12 (12): 1971–1974. [ Bezpłatny artykuł PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
• Falzarano D, Feldmann H. Szczepionki na wirusowe gorączki krwotoczne - postęp i niedociągnięcia. Curr Opin Virol. 2013; 3 (3): 343–351. [ Bezpłatny artykuł PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
• Evangelista KV, Coburn J. Leptospira jako wyłaniający się patogen: przegląd jego biologii, patogenezy i odpowiedzi immunologicznej gospodarza. Future Microbiol. 2010; 5 (9): 1413–1425. [ Bezpłatny artykuł PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
• Volz A, Kupke A, Song F. Skuteczność ochronna rekombinowanego zmodyfikowanego wirusa krowianki Ankara (MVA) dostarczającego glikoproteinę spike koronawirusa z Bliskiego Wschodu Zespołu Oddechowego. J Virol. 2015; 15; 89 (16): 8651–8656. [ Bezpłatny artykuł PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]

Prz
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4732410/