W tym dwuczęściowym artykule zamierzamy przedstawić przegląd nieprawidłowych zakrzepów krwi związanych z COVID-19, jak się tworzą, jak je wcześnie wykrywać i jak są leczone
Dr Yuhong Dong
Dr Jordan Vaughn
Dziwne skrzepy
Od połowy 2021 r. na całym świecie odnotowano nietypowe, długieskrzepy krwiznalezione w naczyniach pacjentów z COVID-19 i biorców szczepionek.
"My, jako balsamiści, widzimy dziwne skrzepy od czasu wybuchu COVID. Te skrzepy są bardzo gumowate i bardzo długie, jak opuszczają żyły, których używamy podczas procedury balsamowania. Naprawdę wyglądają jak dżdżownice. Nigdy nie widziałem tego w mojej karierze, aż do teraz" - powiedział Larry Mills, licencjonowany balsamista i dyrektor pogrzebowy w stanie Alabama.
Inni balsamiści potwierdzili podobne ustalenia i mówili pod warunkiem zachowania anonimowości.
Richard Hirschman, dyrektor pogrzebowy i balsamista w Alabamie od 2001 roku, był jednym z pierwszych, którzy zwrócili uwagę na to zjawisko. Powiedział, że przed COVID może 5 do 10 procent ludzi miało te zakrzepy. Teraz ponad połowa ciał, które widzi, ma je.
Jeden z balsamistów, licencjonowany od 2001 roku, powiedział w wywiadzie: "Mogę powiedzieć z całą pewnością, że skrzepy, które Richard pokazał w Internecie, są zjawiskiem, którego nie byłem świadkiem aż do prawdopodobnie połowy zeszłego roku. To właściwie wszystko, co mam do powiedzenia na ten temat. Nie mam wiedzy na temat tego, co powoduje skrzepy, ale najwyraźniej zaczęły się pojawiać około połowy 2021 roku. "
Skąd się biorą te dziwne, włókniste skrzepy? Jak powstają?
Stan z ponad 200 objawami
Lekarze od pierwszych dni pandemii zdawali sobie sprawę, że COVID-19 to nie tylko choroba płuc, ale także choroba śródbłonka i naczyń.
Lekarze podsumowali listęniezwykłych obserwacji klinicznychCOVID-19, w tym między innymi pacjentów z ciężkim niedotlenieniem (niski poziom tlenu), pomimo względnie normalnej zgodności płuc po badaniu, powikłań zakrzepowych i spójnych wyników autopsji skrzepów krwi (skrzeplin) w mikrokrążeniu płuc.
Po ostrym zakażeniu COVID-19 zgłoszono ponad 200 różnych utrzymujących się objawówdługiego COVID, które mogąutrzymywać się przez około 6-24 miesiące.
Jest to prawdopodobnie największa liczba objawów zgłoszonych w przypadku choroby do tej pory.
Najczęstsze objawy to duszność, zmęczenie, mgła mózgowa, zaburzenia funkcji poznawczych, bóle mięśni (bóle mięśni), trudności ze snem oraz lęk lub depresja.
Przewlekły, nawracający charakter długiego COVIDjest spowodowany głównie rozregulowaniem immunologicznym, hiperstanem zapalnym, stresem oksydacyjnym i dysfunkcją mitochondriów.
Ale jak to możliwe i dlaczego? Wskazówki pojawiają się od 2020 roku.
Zakrzepy krwi powodujące objawy
W listopadzie 2020 r. raport z ustaleniamidotyczącymi zwiększonej liczby mikroskrzepów u pacjentów z COVID-19 w porównaniu z pacjentamizdrowymi lub chorymi na cukrzycę może rozsądnie wyjaśnić zespół duszności, zmęczenia i złego samopoczucia po wysiłku.
Co więcej, zakrojone na szeroką skalę badanie kohortowe w Wielkiej Brytanii oparte na 48 milionach dorosłych w Anglii i Walii wykazało, że w pierwszym tygodniu po rozpoznaniu COVID-19 ryzyko zakrzepu krwi tętniczej było prawie 22 razy wyższe niż u osoby bez COVID-19 i 33 razy wyższe w przypadku stanu skrzepu żylnego.
Zakrzep tętnicy może spowodować zawał serca lub udar niedokrwienny poprzez zablokowanie przepływu krwi do serca lub mózgu.
Doprowadziło to do około 10 500 dodatkowych przypadków problemów związanych ze skrzepem, tj. Około 7 200 dodatkowych zawałów serca lub udarów mózgu oraz 3500 dodatkowych przypadków zatorowości płucnej, zakrzepicy żył głębokich lub innych problemów żylnych.
Mimo że ryzyko to gwałtownie spada do mniej niż cztery razy wyższe niż u osoby bez COVID w drugim tygodniu, pozostaje wysokie (2x) nawet do 49 tygodni po wstępnej diagnozie. Jest to szczególnie ważne w odniesieniu do ryzyka zakrzepicy żył głębokich. Są to skrzepy, które tworzą się w dużych żyłach.
Spike Protein: Pierwsze Domino obalone
Krew jest płynem, który krąży pod ciśnieniem przez naczynia krwionośne w całym naszym ciele, jak woda przepływająca przez dom, której następnie używasz do prysznica, zmywania naczyń i tak dalej.
Po urazie naczyniowym każda krew "wyciekająca" musi zostać szybko przekształcona w żel ("skrzep"), aby wypełnić otwór i zminimalizować dalszą utratę krwi.
Zwykleczęść osocza krwi zawiera zbiór rozpuszczalnych białek, które działają razem wserii zdarzeń aktywacji enzymów, które powodują tworzenie się skrzepu fibrynowego. Proces ten jest ochronny, ponieważ zapobiega nadmiernej utracie krwi po urazie.
Niestety, mechanizm krzepnięcia krwi może również prowadzić do niepożądanych zakrzepów krwi wewnątrz naczyń krwionośnych (patologiczna zakrzepica), np. zawału serca lub udaru mózgu, które są główną przyczyną niepełnosprawności i śmierci na świecie.
Sposób, w jaki COVID-19 powodujenieprawidłowe zakrzepy krwi, wywołał wiele dyskusjiod początku 2020 r.
Wygląda na to, że unikalne białko kolca wirusa wyzwala kaskadę wieloma "nietradycyjnymi" szlakami.
Bezpośrednia inwazja białka kolca na komórki nabłonka jest pierwszą przewróconą kostką domina.
Kolejne efekty kaskadowe w końcu powodują krzepnięcie krwi.
Białko kolca upośledza komórki nabłonka
SARS-CoV-2 dostaje się do naszych komórek poprzez receptor białkowy zwany enzymem konwertującym angiotensynę 2 (ACE2).
Komórki śródbłonka (EC), wyrażają obfitość ACE2. ECs znajdują się na wewnętrznej powierzchni każdego naczynia krwionośnego w całym naszym ciele, co czyni je bezpośrednim celem infekcji wirusowej.
Badania wykazały, że samo białko spikemoże uszkadzaćstrukturę i funkcję EC, w tym upośledzać mitochondria i obniżać cząsteczkę ochronną ACE2 na EC.
Naukowcy zaobserwowali, że zarówno części S1, jak i S2 białka kolca mogą indukować ludzkie EC do ekspresjiszczytu cytokin prozapalnych (IL6, IL1B, TNF-alfa i chemokiny CXCL1 i CXCL2).
Następnie uwalnianie cytokin inicjuje cząsteczkę podobną do przełącznika (selektynę E) na błonie komórkowej śródbłonka, umożliwiając im łączenie się z komórkami odpornościowymi, inicjując w ten sposób kolejne procesy chorobowe.
Dodatkowe badania nad białkiem spike wykazały, że aktywuje ono zapalenie EC zależne odszlaków sygnałowych integryny ⍺5β1 i NF-kBoraz późniejszej ekspresji cząsteczek adhezyjnych leukocytów.
Cytokiny to małe białka wydzielane przez komórki (głównie limfocyty T i makrofagi). Mają wiele specyficznych nazw i służą jako komunikator między komórkami (sygnalizacja komórkowa) do dalszego działania. Cytokiny są "listonoszami" ciała, które łączą się i komunikują między komórkami.
Białko kolca może indukowaćrozpad białek łączących między komórkami śródbłonka naczyń krwionośnych, co zakłóca integralność i funkcję naszych naczyń krwionośnych.
ECs mózgu również silnie wyrażają ACE2. Białko spikema podobny toksyczny wpływ na EC mózgu, wywołując objawy neurologiczne (mgła mózgowa, pogorszenie funkcji poznawczych).
Białka kolca wyzwalają kaskadę krzepnięcia
Wiele innych komórek, w tym komórki nabłonka płuc, enterocyty wyściełające jelito cienkie i perycyty serca, wszystkie wyrażają ACE2.
Białka spike nie tylko aktywują komórki nabłonkowe (EC) i promują zlokalizowane stany zapalne. Promują również ogólnoustrojowe stany zapalne, ponieważ ACE2 jest prawie wszędzie w naszych głównych narządach i tkankach.
W związku z tym ulega ekspresji więcej genów prozapalnych. Coraz więcej komórek odpornościowych jest przyciąganych i wysyłanych do uszkodzonych lub zainfekowanych tkanek (naczynia w płucach, sercu, jelitach itp.).
Szereg późniejszych zdarzeń łącznie przyczynia się do kaskady krzepnięcia:
- Zapalenie nabłonka za pośrednictwem dopełniacza (zapalenie śródbłonka): Białka spike dokujące do ACE2 ECs aktywują szlak dopełniacza i kaskadę krzepnięcia, powodując ogólnoustrojowe zapalenie śródbłonka (uszkodzenie płuc) i stan prokoagulacyjny (tendencja do powstawania skrzepów krwi).
- Gdy dopełniacz niszczy śródbłonek, uwalniany jest prokoagulant czynnika von Willebranda (vWF) i FVIII. Znaczny wzrost vWF może tworzyć multimery, które promują wzrost skrzepliny. vWF jest wydzielany głównie z komórek śródbłonka i z granulek a płytek krwi (pochodzących z megakariocytów). Jest to porównywalne do sznurka w "koralikach i sznurku" naszyjnika, gdzie koraliki reprezentują płytki krwi.
- Burza płytek krwi: Płytki krwi są małym fragmentem megakariocytów. Dopełniacze anafilatoksyny C3a i C5a aktywują płytki krwi i zwiększają produkcję czynnika tkankowego, dodatkowo promując stan krzepnięcia.
Receptory ACE2 są obecne na płytkach krwi, co może przyczyniać się do masywnej agregacji płytek krwi, co jest charakterystyczne dla ciężkiego zakażenia COVID-19. - Aktywacja neutrofili prowadzi do powstawania pułapek zewnątrzkomórkowych neutrofilów (NET), procesu czasami określanego jakoNETosis, który przyczynia się do zakrzepicy.
- Uszkodzenie EC jest potęgowane przez aktywację receptora toll-podobnego (TLR) przez rozpoznawanie wirusowego RNA, co skutkujezwiększoną produkcją reaktywnych gatunków oksydacyjnych (ROS). Zwiększone ROS dodatkowo reguluje ekspresję vWF.
- Białko spike może indukować ekspresję i wydzielanie szeregu białek krzepnięcia,które kaskadują w procesie krzepnięcia, w tym czynnika (F) -V, trombiny i fibrynogenu wcelu promowania procesu krzepnięcia.
Białko kolca rozregulowuje RAAS, pogarszając stan krzepnięcia
Ze względu na białko spike bezpośrednio oddziałujące z ekspresją ACE2, pacjenci z COVID-19 wykazywalipodwyższony poziomangiotensyny II w surowicy, co wskazuje na rozregulowanie układu RAA (układ reniny angiotensyny aldosteronu lub RAAS).
Tradycyjnie ludzie uważają, że angiotensyna II jest neurohormonem, który stymuluje zwężenie komórek mięśni gładkich naczyń i jest odpowiedzialny za równowagę soli i wody.
Jednak przeprowadzono liczne badania potwierdzające pogląd, żeangiotensyna II jest zdolna do inicjowania i zwiększania reakcji zapalnych, pogarszając stan krzepnięcia.
W uregulowanej i samoograniczającej się odpowiedzi immunologicznej mechanizmy te pomagają uspokoić miejscowe uszkodzenie, a następnie wyleczyć i powrócić do stanu spoczynku.
Jednak w przypadku predysponowanych pacjentów z COVID-19 lub osób zaszczepionych czynniki wzmacniające tworzenie się skrzepów są znacznie cięższe niż mechanizmy gojenia, z których wszystkie prowadzą doeskalacji kaskady zakrzepowej.
Oto krótkie podsumowanie pierwszej sceny historii skrzepu: wywołane przez skok zaburzenia śródbłonka, uwolnione ogromne ilości vWF, późniejsza burza płytek krwi, niedotlenienie wywołane regulacją w górę i aktywacją vWF, włóknista sieć z neutrofilowych pułapek zewnątrzkomórkowych (NET), a także zwiększony poziom angiotensyny II, wszystko to składa się na inicjację trombogenezy.
Tak powstaje mechanizm krzepnięcia. Co więcej, nadchodząca druga scena odgrywa kolejną kluczową rolę w całej historii.
Szczepionka COVID instruuje komórki, aby wytwarzały duże ilości białek kolca. Normalne procesy biochemiczne i fizjologiczne są "porywane" w celu wytworzenia nienormalnej ilości tych białek kolców.
Te nieprawidłowe ilości białka kolca mają bardziej zaskakujący bezpośredni wpływ na zakrzepy.
Białka spike bezpośrednio zakłócają mechanizm rozpuszczania skrzepów
U normalnej zdrowej osoby organizm w obecności skrzepu krwi rozbije go w procesie fibrynolizy. Jest to naturalny mechanizm uzdrawiania i równoważenia, aby zapobiec obfitości skrzepów krwi.
Podczas tego procesu tkankowy aktywator plazminogenu (TPA, pochodzący ze śródbłonka) pomaga plazminogenowi przekształcić się w plazminę, a następnie wygenerować d-dimer (mały fragment białka pozostawiony po rozpuszczeniu skrzepu krwi).
Odkryto, że fibrynogen we krwi może krzepnąć do nieprawidłowej "amyloidowej" formy fibryny, która (podobnie jak inne bogate w β amyloidy i priony) jest stosunkowo odporna na proteolizę (fibrynolizę).
Jest to silnie widoczne w osoczu ubogim w płytki krwi (PPP) osób z długim COVID. Rozległe mikroskrzepy amyloidu fibryny mogą się utrzymywać.
W wybitnym badaniu Grobbelaara opublikowanym w Bioscience Reports w sierpniu 2021 r. sam biomarker S1 (lub intruzująca część białka kolca) możeindukować oporność fibryny na fibrynolizę, prowadząc do tworzenia nieprzeciwstawnych mikroskrzepów.
Kiedy białko kolca S1 zostało dodane do zdrowego PPP, spowodowało to zmiany strukturalne w β i γ fibryny (ogen), dopełniacza 3 i protrombiny. Białka te były zasadniczo oporne na trypsynizację w obecności białka kolca S1.
W związku z tym wyniki sugerują, że obecność białka spike w krążeniu może przyczyniać się do stanu hiperkrzepnięcia i może powodować znaczne upośledzenie procesu rozpuszczania skrzepu.
Takie upośledzenie lityczne może prowadzić do utrzymywania się dużych mikroskrzepów, które ludzie zgłaszali i które znaleziono w próbkach osocza pacjentów z COVID-19.
Te mikroskrzepy blokują naczynia włosowate, a tym samym ograniczają przepływ czerwonych krwinek, a tym samym wymianę tlenu, która może faktycznie leżeć u podstaw większości tych objawów.
Białka kolców tworzą substancję podobną do amyloidu
Ponadto, ku zaskoczeniu wszystkich, zidentyfikowano białka spike, któreprezentują siedem sekwencji amyloidogennych i są w stanie tworzyć substancje podobne do amyloidu.
Innymi słowy, te białka kolca są podobne do substancji beta-amyloidowych, tau lub alfa-synukleinowych, które mogą powodować utratę neuronów u pacjentów z chorobą Alzheimera lub Parkinsona.
Ich struktura ułatwia tworzenie ciaśniejszych struktur związanych jak struny ze skręcaniem wzdłużnym, a także wiązaniem krzyżowym, tworząc włóknistą strukturę widoczną pod mikroskopem.
Naukowcy odkryli, że próbki osocza odpacjentów z długim COVIDnadal zawierają duże anomalne (amyloidowe) złogi (mikroskrzepy), które są odporne na fibrynolizę (w porównaniu z osoczem z grupy kontrolnej i cukrzycą), nawet po trypsynizacji (dysocjacja komórek po rozbiciu białek przez enzym).
Po drugiej trypsynizacji trwałe złogi granulek (mikroskrzepy) zostały rozpuszczone. Różne cząsteczki zapalne znacznie wzrosły zarówno w supernatant, jak i uwięzione w rozpuszczonych osadach granulek COVID-19, w porównaniu z próbkami kontrolnymi.
Szczególnie interesujący był znaczny wzrost antyplazminy α (2) (α2AP), różnych łańcuchów fibrynogenów, a także amyloidu A w surowicy (SAA), które zostały uwięzione w rozpuszczonych osadach granulek odpornych na fibrynolity.
Znaczące nieprawidłowe tworzenie mikroskrzepów amyloidowych, które są oporne na fibrynolizę, zwiększone α2AP i wzrost cząsteczek zapalnych ostrej fazy, mogą zatem być głównymi czynnikami przyczyniającymi się zarówno do zakażenia COVID-19, jak i zespołu związanego ze szczepionką COVID.
Białko kolca hamuje inny mechanizm zapobiegający skrzepom
Białko kolca to tylko jedna niespodzianka po drugiej.
Doniesiono, żebiałko kolca może konkurencyjnie hamować wiązanie antytrombiny i kofaktora heparyny II z heparyną, powodując nieprawidłowy wzrost aktywności trombiny (krzepnięcia).
Białka spike SARS-CoV-2 w podobnym stężeniu (~10 μg/ml) jak miano wirusa u pacjentów w stanie krytycznym mogą bezpośrednio powodować krzepnięcie krwi i zakrzepicę w modelu danio pręgowanego.
Podsumowując, te nieoczekiwane negatywne skutki białka spike na proces rozpuszczania skrzepów krwi, a także jego amyloidowa natura, mogą być kluczowymi czynnikami przyczyniającymi się do nieprawidłowych, długich włóknistych skrzepów obserwowanych w warunkach związanych z COVID.
Białko kolca to dymiący pistolet
Istnieją dowody kliniczne na to, żebiałko spike SARS-CoV-2 wykryto w skrzepach pobranych od pacjentów z COVID-19 zostrym udarem niedokrwiennym i zawałem mięśnia sercowego.
Ostatnie badania przeprowadzone przez kardiologów z University of Colorado rzucają światło na kluczową rolę białka kolca w patologii COVID i urazów związanych ze szczepionką COVID.
Przeanalizowali siedmiu pacjentów z COVID-19 i sześciu pacjentów zaszczepionych mRNA z uszkodzeniem mięśnia sercowego i znaleźli prawieidentyczne zmiany we wzorcach profilowania genów, które predysponowałyby ich do stanu krzepnięcia, stanu zapalnego i dysfunkcji mięśnia sercowego.
Innymi słowy, niezależnie od tego, czy zapalenie mięśnia sercowego zostało spowodowane przez wirusa czy szczepionkę, ekspresja genów odpowiedzialnych za stan prozakrzepowy w odpowiedzi na białko spike, zapalenie i dysfunkcję mięśnia sercowego wykazywała podobne zmiany.
Na podstawie analizy genów COVID-19 i uszkodzenie po szczepionce mRNA mają wspólny mechanizm molekularny.
Zmieniony wzór genów obejmuje regulację w dół w ACE2, stosunek ACE2 / ACE, AGTR1 i ITGA5 oraz regulację w górę w ACE i F3 (czynnik tkankowy).
Bardziej niepokojące i wcześniej nie zgłaszane jest to, że zakrzepica mikronaczyniowa została stwierdzona u pacjentów po szczepieniu, co wskazuje, że samo białko kolca jest w stanie wywołać skrzepy krwi u podatnych pacjentów.
Wierzchołek góry lodowej
W oparciu o związek przyczynowy między szczepionkami ChAdOx1-S (szczepionka COVID przeciwko adenowirusowi AstraZeneca) a zakrzepicą z zespołem trombocytopenii,druki informacyjne produktu ChAdOx1-S zostały zaktualizowanew celu uwzględnienia zakrzepicy z zespołem trombocytopenii jako bardzo rzadkiego działania niepożądanego.
Zostało to nazwaneimmunologiczną małopłytkowością zakrzepową indukowaną szczepionką (VITT), ze względu na fakt, że u prawie każdego pacjenta w tych raportach zidentyfikowano wysoki poziom przeciwciał przeciwkokompleksom czynnika płytkowego 4 (PF4) i polianionu w ich ciele.
Te nietypowe zakrzepy krwi w skojarzeniu z małopłytkowością zgłaszano głównie u kobiet w wieku poniżej 60 lat. W związku z tym kilka krajów europejskich ograniczyło stosowanie szczepionek adenowirusowych w młodszych grupach wiekowych.
Ryzyko to zostało ostatnio systematycznie przeanalizowane w międzynarodowym badaniu kohortowym sieci z pięciu krajów europejskich i Stanów Zjednoczonych, potwierdzającłącznie 30-procentowy wzrostryzyka małopłytkowości po pierwszej dawce szczepionki ChAdOx1-S, a także tendencję do zwiększonego ryzyka zakrzepicy żylnej z zespołem trombocytopenii po Ad26.COV2.S (szczepionka Janssen COVID) w porównaniu z BNT162b2 (szczepionka Pfizer-BioNTech COVID).
Może to być jednak tylko wierzchołek góry lodowej. Istnieje wiele innych zdarzeń, które można przypisać problemom krzepnięcia, w tym nagłej śmierci, zdarzeń sercowo-naczyniowych, śmierci sercowej, udaru, niepełnosprawności, zdarzeń zakrzepowych itp.
Naczynia krwionośne znajdują się we wszystkich naszych narządach. Problemy z naczyniami mogą wyjaśniać szeroki zakres objawów, od dysfunkcji do łagodnego spadku mózgu, serca, płuc i kończyn.
Z dodatkowym raportem Enrico Trigoso.
Przetlumaczono przez translator Google
zrodlo|:http://stateofthenation.co/
Brak komentarzy:
Prześlij komentarz